醫(yī)學(xué)中微生態(tài)在胃癌發(fā)生過(guò)程中作用

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胃癌是中國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生與發(fā)展與多種因素相關(guān)。近年來(lái)，胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生過(guò)程中的作用受到關(guān)注。幽門螺桿菌是公認(rèn)的胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，１９９４年被國(guó)際癌癥研究中心列為Ⅰ類致癌物［１］。然而，Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ感染的胃炎患者中只有約１％會(huì)最終發(fā)展為胃癌，并且根除其感染并不能完全阻止胃癌的發(fā)生［２］。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，胃內(nèi)其他菌群不斷被鑒定，并被發(fā)現(xiàn)與胃癌發(fā)生也存在著緊密的聯(lián)系［３］。近年的研究揭示了Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ主要參與了胃癌發(fā)生的早期過(guò)程，其定植導(dǎo)致胃內(nèi)微生態(tài)失衡，進(jìn)一步引發(fā)菌群構(gòu)成的改變，而失調(diào)的菌群則主導(dǎo)了胃癌發(fā)生的后期過(guò)程［３］。同時(shí)，菌群失調(diào)誘發(fā)了胃內(nèi)功能基因表達(dá)和代謝途徑的改變，特定代謝途徑的激活則驅(qū)動(dòng)了有助于胃癌發(fā)生和發(fā)展的腫瘤微環(huán)境的形成［４?５］。本文主要就胃癌發(fā)生過(guò)程中胃黏膜菌群多樣性、構(gòu)成及代謝環(huán)境的改變進(jìn)行探討，以期為進(jìn)一步研究胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生中的參與機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

１胃黏膜菌群

高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展彌補(bǔ)了傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)的局限，精確而全面地揭示了胃黏膜獨(dú)特的菌群構(gòu)成。因胃內(nèi)的酸性環(huán)境及嚴(yán)苛的抗菌機(jī)制，胃黏膜菌群的密度僅為１０１～１０３集落形成單位／ｍＬ。正常胃黏膜菌群構(gòu)成在個(gè)體間存在一定的差異。在菌群構(gòu)成中，相對(duì)豐度大于１％的優(yōu)勢(shì)菌門包括：變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門（表１）［６?１１］。另外，藍(lán)細(xì)菌門在部分研究中了也被列為優(yōu)勢(shì)菌門［８?９］。其中，變形菌門和厚壁菌門兩者的相對(duì)豐度總和達(dá)到７０％～９０％，在胃黏膜菌群構(gòu)成中占據(jù)主導(dǎo)地位。菌屬水平的研究結(jié)果則展現(xiàn)出更大的差異，在兩個(gè)及以上研究中提到的非螺桿菌優(yōu)勢(shì)菌屬包括：鏈球菌屬、普雷沃菌屬、不動(dòng)桿菌屬、嗜血桿菌屬、鹽單胞菌屬、放線菌屬、奈瑟菌屬、韋榮球菌屬和梭桿菌屬（表１）［６?１１］。生理狀態(tài)下，胃黏膜菌群之間及菌群與胃內(nèi)微環(huán)境之間相互作用，共同維持著胃內(nèi)微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。

２胃內(nèi)微生態(tài)改變與胃癌發(fā)生

在胃癌發(fā)生過(guò)程中，胃內(nèi)酸度的降低與免疫反應(yīng)的參與破壞了胃內(nèi)微生態(tài)平衡，引發(fā)菌群失調(diào)。而富集的特定菌群則通過(guò)改變胃內(nèi)代謝環(huán)境進(jìn)一步影響著胃癌的發(fā)生和發(fā)展。

２.１菌群α多樣性的改變

α多樣性是反映微生物群落的豐度和多樣性最直觀且最常用的指標(biāo)，可以進(jìn)一步被操作分類單元、Ｓｈａｎｎｏｎ指數(shù)、Ｓｉｍｐｓｏｎ指數(shù)、Ｃｈａｏ１、ＡＣＥ和ＰＤｗｈｏｌｅｔｒｅｅ等定量參數(shù)衡量。菌群α多樣性的下降對(duì)于菌群紊亂具有較高的提示價(jià)值。胃黏膜菌群的α多樣性在淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸化生→上皮內(nèi)瘤變→胃癌的胃癌發(fā)生過(guò)程中呈現(xiàn)逐步下降的趨勢(shì)［４?５，８］。高級(jí)別胃癌組織相比于低級(jí)別胃癌組，其菌群α多樣性則進(jìn)一步下降［１２］。其原因可能是由于伴隨胃癌的發(fā)生和發(fā)展，高胃酸環(huán)境的破壞和胃內(nèi)代謝的紊亂不再利于原有菌群的定植［５，１３］，導(dǎo)致優(yōu)勢(shì)菌群的轉(zhuǎn)變和菌群多樣性的下降。而有趣的是，有部分基于手術(shù)病理樣本比較胃癌組織和癌旁組織菌群的研究發(fā)現(xiàn)，癌旁組織的菌群α多樣性甚至低于胃癌組織［１４］，其原因尚不明確，或許提示癌變部位在胃內(nèi)菌群失調(diào)的背景下出現(xiàn)了特定菌種的富集。

２.２菌群構(gòu)成的改變

胃癌組織和非胃癌組織的菌群構(gòu)成存在較大的差異。在菌門水平，胃癌和非胃癌組織的菌群都主要由變形菌門構(gòu)成，其相對(duì)豐度超過(guò)７０％，其次是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門［１４?１５］。胃癌的發(fā)生伴隨著變形菌門的減少和厚壁菌門的富集［４，８］。一項(xiàng)研究將變形菌門進(jìn)一步劃分為螺桿菌屬和非螺桿菌屬，發(fā)現(xiàn)螺桿菌屬的相對(duì)豐度從淺表性胃炎組織中的４１.７％下降到胃癌組織中的５.９％，而非螺桿菌屬的相對(duì)豐度則從胃炎組的２７.１％上升到胃癌組的６４.３％，這一變化歸因于癌變后的胃黏膜環(huán)境不再適宜Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ這一螺桿菌屬中的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)菌種的定植［１５］。然而，針對(duì)胃癌發(fā)生過(guò)程中放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門相對(duì)豐度的變化，各研究結(jié)果尚未達(dá)成一致［５?６，１４?１５］。考慮到這３種菌門的相對(duì)豐度較小，且各研究樣本量有限，對(duì)于結(jié)果的解讀需要慎重，這也提示了進(jìn)一步研究的方向和價(jià)值。菌屬水平的改變更加復(fù)雜（表２），其變化規(guī)律可以歸納為以下３點(diǎn)：口腔菌群的富集、產(chǎn)亞硝基菌群的富集和產(chǎn)乳酸菌群的富集。多個(gè)研究報(bào)道了口腔菌群如鏈球菌屬、消化鏈球菌屬和普雷沃菌屬等在胃癌組織中的富集［４?６，８，１４］，盡管個(gè)別研究呈現(xiàn)出相反的結(jié)果［１５］。口腔菌群被發(fā)現(xiàn)與多種消化道腫瘤如結(jié)直腸癌和胰腺癌的發(fā)生相關(guān)，其相對(duì)豐度的增加對(duì)這些疾病具有一定的診斷價(jià)值［１６?１７］。這一點(diǎn)在胃癌中也有相似的臨床應(yīng)用前景，基于５種口腔致病菌構(gòu)建的非侵入性診斷模型被證實(shí)可有效鑒別胃癌和胃炎［５］。然而口腔菌群參與胃癌發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，仍需更多研究進(jìn)一步明確。Ｎ?亞硝基化合物是潛在的致癌物，也與胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)［１８］。產(chǎn)亞硝基菌群如韋榮球菌屬、梭菌屬和流感嗜血桿菌屬在胃癌組織中富集［８，１１，１５，１９］，并進(jìn)一步通過(guò)催化含氮化合物的亞硝化增加外源性ＮＯＣｓ的合成，參與胃癌的發(fā)生。另外，產(chǎn)乳酸菌群如乳桿菌屬和鏈球菌屬的相對(duì)豐度在胃癌組織中更高［６，２０］。產(chǎn)乳酸菌群的富集增加了胃內(nèi)微環(huán)境中外源性乳酸的合成。隨著對(duì)Ｗａｒｂｕｒｇ效應(yīng)的深入理解，乳酸被認(rèn)為不僅是腫瘤細(xì)胞無(wú)氧糖酵解的產(chǎn)物，更是無(wú)氧糖酵解的目的。乳酸在腫瘤微環(huán)境中參與了炎性反應(yīng)、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管新生、轉(zhuǎn)移等一系列腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程［２１］。

２.３胃內(nèi)功能基因表達(dá)和代謝環(huán)境的改變

隨著代謝組學(xué)的發(fā)展，研究者不再局限于鑒定胃癌發(fā)生過(guò)程中富集的特定菌株，轉(zhuǎn)而從胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的功能和代謝層面探尋胃癌發(fā)生的機(jī)制。胃癌組織和非癌組織在核苷酸、氨基酸和無(wú)機(jī)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)等諸多代謝途徑上存在顯著差異［６］。在胃癌組織微環(huán)境中，脂多糖合成途徑的表達(dá)上調(diào)，而短鏈脂肪酸合成途徑的表達(dá)下調(diào)［７］。ＬＰＳ作為Ｔｏｌｌ樣受體的微生物配體，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的慢性炎性反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［４］。ＳＣＦＡｓ是胃腸道微生物產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，通過(guò)維持胃腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)及腸黏膜完整性和屏障功能起到抑癌作用。最新研究還提示，ＳＣＦＡｓ合成的增多使得實(shí)體腫瘤患者更能夠從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益［２２］。因此，胃內(nèi)微環(huán)境中ＳＣＦＡｓ合成途徑的下調(diào)可能與更高的胃癌發(fā)生率和不良預(yù)后相關(guān)。相比于淺表性胃炎組織，嘌呤代謝相關(guān)蛋白和肽聚糖在胃癌組織中出現(xiàn)顯著富集［５］。嘌呤是核苷酸的基本成分，其代謝紊亂與細(xì)胞異常增殖和腫瘤發(fā)生相關(guān)［２３］。肽聚糖的富集則增加腸黏膜通透性促發(fā)局部炎性反應(yīng)，從而誘導(dǎo)胃腸道腫瘤的發(fā)生［２４］。另外，胃癌組織的亞硝酸鹽還原酶功能也顯著強(qiáng)于胃炎組［１５］，這與前文所述產(chǎn)亞硝基菌群在癌組織中的富集相印證。目前，關(guān)注胃內(nèi)微生態(tài)功能分析的研究數(shù)量有限，難以對(duì)現(xiàn)有研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性比較和歸納，仍需大量研究進(jìn)一步驗(yàn)證現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。

３問(wèn)題與展望

胃內(nèi)微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的破壞包括菌群失調(diào)和相應(yīng)的功能基因及代謝環(huán)境的改變參與了胃癌的發(fā)生。明確胃癌發(fā)生過(guò)程中胃內(nèi)菌群的變化規(guī)律對(duì)于胃癌的診斷和治療具有一定的臨床價(jià)值，例如菌群失調(diào)指數(shù)的建立有助于輔助胃癌的早期診斷［５，１５］。但考慮到現(xiàn)有研究均是病例數(shù)有限的回顧性研究，其對(duì)于胃癌發(fā)生和菌群失調(diào)的因果關(guān)系的探究存在局限性，因此對(duì)研究結(jié)果的解讀仍需慎重。迄今為止，胃內(nèi)菌群的復(fù)雜性和不可控性在一定程度上制約了基于人群的前瞻性研究的開(kāi)展。ＩＮＳ?ＧＡＳ小鼠模型在探究幽門螺桿菌感染參與胃癌發(fā)生的機(jī)制上做出了重要貢獻(xiàn)［２５］，借助動(dòng)物模型進(jìn)一步探究菌群失調(diào)在胃癌發(fā)生中的致病機(jī)制或許是可行的思路。胃內(nèi)微生態(tài)的深入研究勢(shì)必為胃癌的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

作者:紀(jì)若愚 曹馨元 張亦臻 王強(qiáng) 吳晰 楊瑩韻 楊愛(ài)明 單位:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科